Le rétatrutide est un nouveau peptide synthétique conçu pour activer simultanément trois récepteurs clés impliqués dans l'homéostasie du glucose et l'équilibre énergétique : le récepteur du glucagon (GCGR), le récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIPR) et le récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1). 1R) (Finan et al., 2023, The New England Journal of Medicine).En ciblant ces récepteurs, le rétatrutide imite les effets de leurs ligands endogènes respectifs, le glucagon, le GIP et le GLP-1, qui sont des hormones qui régulent le métabolisme du glucose et le poids corporel dans divers tissus, tels que le pancréas, le foie, le cerveau, le tissu adipeux et le système gastro-intestinal. tract (Drucker, 2023, Nature).
Contrairement aux ligands endogènes, qui ont une demi-vie courte, une dégradation rapide par l'enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) et des effets secondaires indésirables, tels que l'hypoglycémie et les nausées (Drucker, 2023, Nature), le retatrutide a été conçu pour surmonter ces problèmes. limites.Le rétatrutide est un peptide de fusion composé d'une séquence modifiée de glucagon liée à une séquence modifiée de GLP-1 via une séquence GIP (Finan et al., 2023, The New England Journal of Medicine).Les modifications incluent des substitutions et des délétions d'acides aminés qui améliorent la stabilité, la puissance et la sélectivité du peptide pour les trois récepteurs (Finan et al., 2023, The New England Journal of Medicine).
Le rétatrutide a montré des propriétés pharmacologiques et une efficacité thérapeutique remarquables dans le traitement de l'obésité et du diabète de type 2 dans des études précliniques et cliniques.Dans des modèles animaux d'obésité et de diabète, le rétatrutide a démontré des effets supérieurs sur la diminution de la glycémie, la stimulation de la sécrétion d'insuline, la suppression de la sécrétion de glucagon, le retardement de la vidange gastrique, la réduction de la prise alimentaire et du poids corporel par rapport aux agonistes simples ou doubles des trois récepteurs (Gault et al., 2023, Diabète, obésité et métabolisme ; Coskun et al., 2023a, Métabolisme moléculaire).Le rétatrutide a également amélioré le profil lipidique, la fonction hépatique, l'inflammation et les paramètres cardiovasculaires chez ces animaux (Gault et al., 2023, Diabetes, Obesity and Metabolism; Coskun et al., 2023a, Molecular Metabolism).
Dans les essais cliniques chez l'homme, le rétatrutide a également montré des résultats prometteurs chez les patients obèses et diabétiques.Le rétatrutide a été bien toléré et a montré des effets dose-dépendants sur la baisse de la glycémie, la stimulation de la sécrétion d'insuline, la suppression de la sécrétion de glucagon et la réduction de l'appétit dans une étude de phase 1 impliquant des volontaires sains et des patients atteints de diabète de type 2 (Coskun et al., 2023b, Diabetes Care ).Le rétatrutide a permis d'obtenir une réduction de poids moyenne allant jusqu'à 17,5 % à 24 semaines par rapport au placebo dans une étude de phase 2 impliquant des patients souffrant d'obésité et de surpoids.Cette perte de poids s'est accompagnée d'améliorations du contrôle glycémique, du profil lipidique, de la fonction hépatique et de la qualité de vie (les résultats de la phase 2 de Lilly sur le retatrutide publiés dans le New England Journal of Medicine montrent que la molécule expérimentale a permis d'obtenir une réduction de poids moyenne allant jusqu'à 17,5 % à 24 semaines). adultes souffrant d’obésité et de surpoids., 2023).Le rétatrutide présentait également un profil d'innocuité favorable, sans effets indésirables graves ni épisodes d'hypoglycémie signalés.
Figure 1. Le rétatrutide (LY3437943) inhibe la valeur d'hémoglobine glyquée A1c (HbA1c) (A) et le poids corporel (B) au fil du temps.
(Urva S, Coskun T, Loh MT, Du Y, Thomas MK, Gurbuz S, Haupt A, Benson CT, Hernandez-Illas M, D'Alessio DA, Milicevic Z. LY3437943, un roman triple GIP, GLP-1 et agoniste des récepteurs du glucagon chez les personnes atteintes de diabète de type 2 : essai de phase 1b, multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo, randomisé, à doses multiples croissantes. Lancet. 26 novembre 2022;400(10366):1869-1881.)
Retatrutide est actuellement en cours de développement par Eli Lilly and Company en tant que nouveau médicament candidat contre l'obésité et le diabète de type 2.Il s’agit d’une nouvelle approche pour cibler plusieurs récepteurs impliqués dans le métabolisme du glucose et l’équilibre énergétique avec une seule molécule.Le rétatrutide a montré une efficacité remarquable dans des modèles animaux et des essais sur l'homme avec de bons profils d'innocuité et de tolérabilité.Des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ses avantages à long terme et ses risques potentiels dans des populations plus larges et plus diversifiées.Le retatrutide pourrait offrir une nouvelle option aux patients souffrant d'obésité et de diabète et ayant besoin de traitements plus efficaces.
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