GsMTx4 est un peptide de 35 acides aminés avec quatre liaisons disulfure qui forment un motif de nœud de cystéine, qui est une caractéristique structurelle commune à de nombreux peptides de venin d'araignée qui confèrent stabilité et spécificité.Le mécanisme d'action de GsMTx4 n'est pas entièrement élucidé, mais on pense qu'il se lie aux domaines extracellulaires ou transmembranaires des CSM cationiques et bloque l'ouverture ou le déclenchement de leurs pores en modifiant leur conformation ou leur tension membranaire.Il a été démontré que GsMTx4 inhibe plusieurs MSC cationiques avec une sélectivité et une puissance différentes.Par exemple, GsMTx4 inhibe TRPC1 avec une IC50 de 0,5 μM, TRPC6 avec une IC50 de 0,2 μM, Piezo1 avec une IC50 de 0,8 μM, Piezo2 avec une IC50 de 0,3 μM, mais n'a aucun effet sur TRPV1 ou TRPV4 à des concentrations allant jusqu'à 10. µM.(Bae C et al 2011, Biochimie)
GsMTx4 a été utilisé comme outil pharmacologique pour étudier la fonction et la régulation des CSM cationiques dans divers types de cellules et tissus.Voici quelques exemples :
GsMTx4 peut bloquer les MSC activées par l'étirement des astrocytes, des cellules cardiaques, des cellules musculaires lisses et des cellules musculaires squelettiques.Les astrocytes sont des cellules en forme d'étoile qui soutiennent le cerveau et la moelle épinière.Les cellules cardiaques sont les cellules qui composent le muscle cardiaque.Les cellules musculaires lisses sont les cellules qui contrôlent le mouvement des organes comme l’estomac et les vaisseaux sanguins.Les cellules musculaires squelettiques sont les cellules qui permettent les mouvements volontaires du corps.En bloquant les MSC dans ces cellules, GsMTx4 peut modifier leurs propriétés électriques, leurs niveaux de calcium, leur contraction et leur relaxation, ainsi que l'expression des gènes.Ces changements peuvent affecter le fonctionnement normal de ces cellules ou dans des conditions pathologiques (Suchyna et al., Nature 2004 ; Bae et al., Biochemistry 2011 ; Ranade et al., Neuron 2015 ; Xiao et al., Nature Chemical Biology 2011).
GsMTx4 peut également bloquer un type spécial de MSC appelé TACAN, impliqué dans la réponse à la douleur.TACAN est un canal exprimé dans les cellules nerveuses qui détectent la douleur.TACAN est activé par des stimuli mécaniques, tels qu'une pression ou un pincement, et provoque des sensations douloureuses.GsMTx4 peut réduire l'activité de TACAN et diminuer le comportement douloureux dans les modèles animaux de douleur mécanique (Wetzel et al., Nature Neuroscience 2007 ; Eijkelkamp et al., Nature Communications 2013).
GsMTx4 peut protéger les astrocytes de la toxicité induite par une molécule appelée lysophosphatidylcholine (LPC), un médiateur lipidique responsable de dommages au cerveau et à la moelle épinière.Le LPC peut activer les MSC dans les astrocytes et les amener à absorber trop de calcium, ce qui entraîne un stress oxydatif et la mort cellulaire.GsMTx4 peut empêcher le LPC d'activer les MSC dans les astrocytes et les protéger de la toxicité.GsMTx4 peut également réduire les lésions cérébrales et améliorer la fonction neurologique chez les souris ayant reçu une injection de LPC (Gottlieb et al., Journal of Biological Chemistry 2008 ; Zhang et al., Journal of Neurochemistry 2019).
GsMTx4 peut moduler la différenciation des cellules souches neurales en bloquant un type spécifique de MSC appelé Piezo1, qui est exprimé dans les cellules souches neurales.Les cellules souches neurales sont des cellules capables de fabriquer de nouveaux neurones ou d’autres types de cellules cérébrales.Piezo1 est un canal activé par des signaux mécaniques provenant de l'environnement, tels que la rigidité ou la pression, et qui influence la manière dont les cellules souches neurales décident du type de cellule à devenir.GsMTx4 peut interférer avec l'activité Piezo1 et modifier la différenciation des cellules souches neurales des neurones aux astrocytes (Pathak et al., Journal of Cell Science 2014 ; Lou et al., Cell Reports 2016)
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