API-Drug Peptide Linaclotide : une pilule pour le soulagement et le confort intestinaux

Le linaclotide est un peptide cyclique composé de 14 acides aminés, dont trois sont des cystéines qui forment des liaisons disulfure.Le linaclotide est structurellement apparenté aux peptides endogènes guanyline et uroguanyline, qui sont des ligands naturels du récepteur de la guanylate cyclase C (GC-C).Le récepteur GC-C est exprimé sur la surface luminale des cellules épithéliales intestinales, où il régule la sécrétion de fluides et la motilité intestinale.Le linaclotide se lie au récepteur GC-C avec une affinité et une spécificité élevées et l'active en augmentant les niveaux intracellulaires de guanosine monophosphate cyclique (cGMP).Le GMPc est un deuxième messager qui médie diverses réponses cellulaires, telles que la sécrétion de chlorure et de bicarbonate, la relaxation des muscles lisses et la modulation de la douleur.Le linaclotide agit localement dans le tractus gastro-intestinal et ne pénètre pas la barrière hémato-encéphalique ni n'affecte le système nerveux central.Le linaclotide produit également un métabolite actif, le MM-419447, qui possède des propriétés pharmacologiques similaires à celles du linaclotide.Le linaclotide et son métabolite résistent à la dégradation protéolytique par les enzymes intestinales et sont principalement éliminés sous forme inchangée dans les selles (MacDonald et al., Drugs, 2017).

En activant le récepteur GC-C, le linaclotide augmente la sécrétion de liquide dans la lumière intestinale, ce qui ramollit les selles et facilite les selles.Le linaclotide réduit également l'hypersensibilité viscérale et l'inflammation associées au syndrome du côlon irritable (SCI) et à d'autres troubles gastro-intestinaux.Le linaclotide module l'activité du système nerveux entérique et des nocicepteurs du côlon, qui sont des neurones sensoriels qui transmettent les signaux de douleur de l'intestin au cerveau.Le linaclotide diminue l'expression des gènes liés à la douleur, tels que la substance P et le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), et augmente l'expression des récepteurs opioïdes, qui assurent l'analgésie.Le linaclotide réduit également la libération de cytokines pro-inflammatoires, telles que l'interleukine-1 bêta (IL-1β) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), et augmente la libération de cytokines anti-inflammatoires, telles que l'interleukine-10 (IL -10) et le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β).Ces effets du linaclotide améliorent les symptômes de constipation et de douleurs abdominales chez les patients atteints du SCI ou de constipation chronique (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).

Le linaclotide s'est révélé efficace et bien toléré dans plusieurs essais cliniques impliquant des patients atteints de CC ou d'IBS-C.Dans ces essais, le linaclotide a amélioré les habitudes intestinales, telles que la fréquence, la consistance et l'exhaustivité des selles ;réduction des douleurs et inconforts abdominaux ;et une qualité de vie améliorée et une satisfaction des patients.Le linaclotide a également démontré un profil d'innocuité favorable, la diarrhée étant l'événement indésirable le plus courant.L'incidence de la diarrhée était dose-dépendante et sa gravité était généralement légère à modérée.Les autres événements indésirables étaient généralement similaires à ceux du placebo ou de faible fréquence.Aucun événement indésirable grave ni décès n’a été attribué au traitement par linaclotide (Rao et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015).