Le cagrilintide est un peptide synthétique qui imite l'action de l'amyline, une hormone sécrétée par le pancréas qui régule la glycémie et l'appétit.Il est composé de 38 acides aminés et contient une liaison disulfure.Le cagrilintide se lie à la fois aux récepteurs de l'amyline (AMYR) et aux récepteurs de la calcitonine (CTR), qui sont des récepteurs couplés aux protéines G exprimés dans divers tissus, tels que le cerveau, le pancréas et les os.En activant ces récepteurs, le cagrilintide peut réduire la prise alimentaire, abaisser la glycémie et augmenter la dépense énergétique.Le cagrilintide a été étudié comme traitement potentiel de l'obésité, un trouble métabolique caractérisé par un excès de graisse corporelle et un risque accru de diabète, de maladies cardiovasculaires et de cancer.Le cagrilintide a montré des résultats prometteurs dans des études animales et des essais cliniques, démontrant une perte de poids significative et un meilleur contrôle glycémique chez les patients obèses avec ou sans diabète de type 2.
Figure 1. Modèle d'homologie du cagrilintide (23) lié à AMY3R.(A) La partie N-terminale de 23 (bleu) est formée par une hélice a amphipathique, profondément enfouie dans le domaine TM d'AMY3R, tandis que la partie C-terminale devrait adopter une conformation étendue qui lie la partie extracellulaire du récepteur.(29,30) L'acide gras attaché à l'extrémité N-terminale de 23, les résidus proline (qui minimisent la fibrillation) et l'amide C-terminal (essentiel à la liaison au récepteur) sont mis en évidence dans les représentations en bâton.AMY3R est formé par CTR (gris) lié à RAMP3 (protéine modifiant l'activité du récepteur 3 ; orange).Le modèle structurel a été créé à l'aide des structures modèles suivantes : une structure complexe de CGRP (récepteur de type récepteur de calcitonine ; code pdb 6E3Y) et une structure cristalline apo du squelette 23 (code pdb 7BG0).(B) Gros plan sur 23 mettant en évidence la liaison disulfure N-terminale, un pont salin interne entre les résidus 14 et 17, un « motif de fermeture éclair leucine » et une liaison hydrogène interne entre les résidus 4 et 11. (adapté de Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Analogue d'amyline agissant. J Med Chem. 12 août 2021;64(15):11183-11194.)
Certaines des applications biologiques du cagrilintide sont :
Le cagrilintide peut moduler l'activité des neurones de l'hypothalamus, la région du cerveau qui contrôle l'appétit et l'équilibre énergétique (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Le cagrilintide peut inhiber l'activation des neurones orexigènes, qui stimulent la faim, et activer les neurones anorexigènes, qui suppriment la faim.Par exemple, le cagrilintide peut réduire l'expression du neuropeptide Y (NPY) et du peptide apparenté à l'agouti (AgRP), deux peptides orexigéniques puissants, et augmenter l'expression de la proopiomélanocortine (POMC) et du transcrit régulé par la cocaïne et l'amphétamine (CART), deux peptides anorexigènes, dans le noyau arqué de l'hypothalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Le cagrilintide peut également renforcer l'effet rassasiant de la leptine, une hormone qui signale l'état énergétique du corps.La leptine est sécrétée par le tissu adipeux et se lie aux récepteurs de la leptine sur les neurones hypothalamiques, inhibant les neurones orexigènes et activant les neurones anorexigènes.Le cagrilintide peut augmenter la sensibilité des récepteurs de la leptine et potentialiser l'activation induite par la leptine du transducteur de signal et de l'activateur de transcription 3 (STAT3), un facteur de transcription qui médie les effets de la leptine sur l'expression des gènes (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Ces effets peuvent réduire la consommation alimentaire et augmenter la dépense énergétique, entraînant une perte de poids.
Figure 2. Prise alimentaire chez le rat après administration sous-cutanée de Cagrilintide 23. (adapté de Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Développement de Cagrilintide, un analogue de l'amyline à action prolongée. J Med Chem. 12 août 2021;64(15):11183-11194.)
Le cagrilintide peut réguler la sécrétion d'insuline et de glucagon, deux hormones qui contrôlent la glycémie.Le cagrilintide peut inhiber la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas, ce qui empêche la production excessive de glucose par le foie.Le glucagon est une hormone qui stimule la dégradation du glycogène et la synthèse du glucose dans le foie, augmentant ainsi la glycémie.Le cagrilintide peut supprimer la sécrétion de glucagon en se liant aux récepteurs de l'amyline et à la calcitonine des cellules alpha, qui sont couplés à des protéines G inhibitrices qui réduisent les niveaux d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et l'afflux de calcium.Le cagrilintide peut également potentialiser la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas, ce qui améliore l'absorption du glucose par les muscles et le tissu adipeux.L'insuline est une hormone qui favorise le stockage du glucose sous forme de glycogène dans le foie et les muscles, ainsi que la conversion du glucose en acides gras dans le tissu adipeux, abaissant ainsi la glycémie.Le cagrilintide peut améliorer la sécrétion d'insuline en se liant aux récepteurs de l'amyline et à la calcitonine des cellules bêta, qui sont couplés à des protéines G stimulatrices qui augmentent les niveaux d'AMPc et l'afflux de calcium.Ces effets peuvent abaisser la glycémie et améliorer la sensibilité à l'insuline, ce qui peut prévenir ou traiter le diabète de type 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem ; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Le cagrilintide peut également affecter la fonction des ostéoblastes et des ostéoclastes, deux types de cellules impliquées dans la formation et la résorption osseuse.Les ostéoblastes sont responsables de la production d’une nouvelle matrice osseuse, tandis que les ostéoclastes sont responsables de la destruction de l’ancienne matrice osseuse.L'équilibre entre les ostéoblastes et les ostéoclastes détermine la masse et la résistance osseuse.Le cagrilintide peut stimuler la différenciation et l'activité des ostéoblastes, ce qui augmente la formation osseuse.Le cagrilintide peut se lier aux récepteurs de l'amyline et aux récepteurs de la calcitonine sur les ostéoblastes, qui activent les voies de signalisation intracellulaires qui favorisent la prolifération, la survie et la synthèse matricielle des ostéoblastes (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Le cagrilintide peut également augmenter l'expression de l'ostéocalcine, un marqueur de la maturation et de la fonction des ostéoblastes (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Le cagrilintide peut également inhiber la différenciation et l'activité des ostéoclastes, ce qui diminue la résorption osseuse.Le cagrilintide peut se lier aux récepteurs de l'amyline et à la calcitonine des précurseurs des ostéoclastes, ce qui inhibe leur fusion en ostéoclastes matures (Cornish et al., 2015).Le cagrilintide peut également réduire l'expression de la phosphatase acide tartrate-résistante (TRAP), un marqueur de l'activité des ostéoclastes et de la résorption osseuse (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Ces effets peuvent améliorer la densité minérale osseuse et prévenir ou traiter l'ostéoporose, une maladie caractérisée par une faible masse osseuse et un risque accru de fracture (Kruse et al., 2021 ; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
